气喘、慢性肺部发炎有新解方？吸入式RNAi有望从源头控制发炎
气喘与慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸道疾病，都与呼吸道及肺部的发炎反应密切相关。当患者肺部上皮细胞受到外界刺激，还会进 一步传递讯号招募更多免疫细胞，进而放大发炎反应。为了从源头阻断此机制，美国堪萨斯大学医学中心等研究团队将目光投向与发炎密切相关的受体RAGE。研究团队开发出吸入式“RNA干扰疗法”，并首次于人体临床试验中，证实这项疗法可以有效降低肺部RAGE的作用。 这项重要研究已刊登于顶尖医学期刊《NatureMedicine》。
瞄准肺部发炎的上游讯号
RAGE（receptorforadvancedglycationend-products）是一种细胞表面的受体，肺部上皮细胞的含量特别丰富。它原本是细胞感知周遭危险讯号的一环，但若RAGE被持续活化，就可能推动多条发炎路径，使呼吸道处在容易发炎的状态。由于RAGE参与多条发炎讯号路径，研究人员认为，抑制RAGE或许能同时降低后续一连串的发炎反应，成为治疗气喘与其他慢性肺部疾病的潜在策略。
用RNAi从源头减少RAGE
研究团队采取的策略与传统药物有所不同，不是直接阻断已经存在的RAGE，而是利用小干扰RNA（smallinterferingRNA，siRNA）技术降低RAGE的制造。siRNA进入细胞后，可以辨认制造RAGE的mRNA，并促使其被分解，让细胞后续产生的RAGE蛋白减少。更重要的是，本次试验所使用的siRNA（ARO-RAGE）并非通过注射或口服给药，而是以吸入方式直接送入肺部，使药物能优 先作用于肺部相关细胞，减少不必要的全身暴露。
ARO-RAGE在进入人体试验前，已先于大鼠及食蟹猴进行研究。在大鼠气喘、COPD等模型中，吸入ARO-RAGE可使肺部RAGEmRNA降低超过 九成，并减少发炎反应。此次人体试验也显示，ARO-RAGE整体具有良好的安全性与耐受性。接受单次较高剂量后，研究人员从肺部取得的液体样本中发现，RAGE相关指标平均下降约九成，显示这项疗法确实能在人体肺部发挥作用。
人体症状改善仍需临床验证
这项研究证明了吸入式ARO-RAGE可以在人体肺部有效降低RAGE的作用，但这距离证明疗效还有一段距离。虽然动物实验已发现，抑制RAGE后，肺部的免疫反应会减弱，免疫细胞聚集减少，多种发炎物质的产生下降。不过，这些结果能否反映在人体的症状改善，仍需要更大规模的临床试验来确认。
从传统药物抑制发炎，到利用RNAi技术从源头减少会推动发炎反应的RAGE蛋白，这项研究展现了一种不同的治疗思维。虽然目前还不 足以改变气喘或COPD的治疗方式，却证明了复杂的肺部疾病，也可能通过精准降低某个关键蛋白来控制。在人体肺部产生作用只是迈出第一步，能否真的改善病情，才是未来最重要的考验。